Fenomen "non dipper" - Dr Dalibor Dragisic kaze:

ДЕФИНИЦИЈА

Артеријска хипертензија се дефинише као стање у коме су обе или једна компонента крвног притиска повишене изнад вредности које су означене као нормалне. При томе су нормалне вредности за систолни крвни притисак < 140 mmHg, а за дијастолни < 90 mmHg. У односу на средње вредности артеријског крвног притиска класификација артеријске хипертеније је извршена на следећи начин:

• према предлогу Заједничког националног одбора САД (USA Joint National Commitee- JNC 7): (1).

  	систолни притисак (у mmHg)	дијастолни притисак (у mmHg)
  нормалан крвни притисак	< 120	< 80
  прехипертензија	120-139	80-89
  хипертензија првог степена	140-149	90-99
  хипертензија другог степена	≥ 160	≥ 100

  
  
  
  
  • према препоруци Европског удружења за хипертензију (2):

    	систолни притисак (у mmHg)	дијастолни притисак (у mmHg)
    оптималан крвни притисак	< 120	< 80
    нормалан крвни притисак	120-129	80-84
    високо нормалан крвни притисак	130-139	85-89
    хипертензија првог степена	140-159	90-99
    хипертензија другог степена	160-179	100-109
    хипертензија трећег степена	≥ 180	≥ 110

    
    
    
    
    Изолована систолна хипертензија је стање у којем је систолни крвни притисак ≥ 140 mmHg, а дијастолни ≤ 90 mmHg.
    Изолована дијастолна хипертензија је стање у којем је систолни крвни притисак ≤ 140 mmHg, а дијастолни ≥ 90 mmHg.
    Подела је извршена у односу на одрасле особе које нису на антихипертензивној терапији и немају акутно обољење. Уколико се категорије систолног и дијастолног притиска разликују тежину хипертензије одређује она компонента крвног притиска која је виша.
    
    
    
    
    
    
    
    
    Развојем и применом амбулантног мерења крвног притиска (АМП) поред бројних предности у односу на класично мерење крвног притиска у ординацији, установљена је подела крвног притиска у односу на то да ли током ноћи долази до пада вредности крвног притиска. Наиме, истраживања су показала да и код здравих и код хипертоничара у току ноћи долази до пада вредности крвног притиска. Та вредност просечно износи око 15 % (10-20 %). У односу на ову појаву све пацијенте можемо да поделимо на две групе, односно да одредимо тзв. дипинг статус. Прву групу чине они код којих постоји пад вредности крвног притиска у току ноћи од преко 10 % и они су означани као „dippers“. Друга група су они код којих не долази до пада вредности или је он мањи од 10% и они су означени као „non-dippers“. Ова подела је установљена 1988. године (2а). Бројна истраживања су показала да су пацијенти из групе нон-дипер у повећаном кардиоваскуларном ризику (3,4,5).
    Кад говоримо о овој подели неопходно је да размотримо неке чињенице. Прво, поставља се питање зашто је у овој подели узета вредност од 10 %? Из расположиве литературе намеће се закључк да је вредност узета арбитрарно из практичних разлога у једноставности употребе (6). Друго, и даље остаје недовољно дефинисано коју компоненту крвног притиска узимамо у разматрање. Да ли је то изолована вредност систолног КП, дијастолни КП и/или средњи артеријски притисак? Наиме, у току физичке активности (коју везујемо за дневну фазу) долази до пораста систолног уз одржавање или чак пада вредности дијастолног КП. Тако обе компоненте КП немају исти значај у физичкој активности.  Из тог разлога дефиниција дипинг статуса може да варира у односу на то коју компоненту КП узимамо у обзир (7). С обзиром на то да већина АМП апарата мери КП осцилометријском методом средњи артеријски притисак се показао као прецизнији у процени дипинг статуса у односу на систолни или дијастолни КП и као такав заузима примат као параметар у овој подели.
    Дијагноза дипинг статуса се поставља АМП уређајем који је претходно програмиран да прави разлику између дневне и ноћне фазе. При томе се ноћна фаза изједначава са спавањем. С обзиром на то да се ради о фиксном временском интервалу може да се јави проблем у интерпретацији резултата. Најчешће је апарат подешен тако да је ноћна фаза између 22 часа (или 24 часа) увече и 6 часова ујутру. То доводи до преклапања временских периода из различитих фаза и може да доведе до погрешних закључака. Неки пацијенти у то време иду на спавање док други устају (8). Кад не спавамо током ноћи не долази до пада КП дипер типа. Пример за то су радници који раде ноћне смене. Код њих у прва 24 сата од ноћне смене долази до преласка дипер типа у нон-дипер тип КП. Потом се у наредним данима дипер статус постепено враћа у нормалу. У току дана кад ови радници обично спавају бележи се и пад вредности КП (9,10). Управо из ових разлога, а у циљу веће прецизности и репродуцибилности неопходно је вођење дневника од стране пацијената као допуна АМП мерењу КП.
    Процена дипинг статуса није увек једноставна због чињенице да се промењив у времену и да на њега утиче више чинилаца. Бројни истраживачи су се бавили овим проблемом и добијени су различити резултати. Једна студија је показала да само 56 процената од 79 нормотензивних или нелечених хипертоничара задржава свој дипинг статус након поновљеног мерења за 6 и 12 месеци (11). Дуга студија је показала да је 35-40 % од 170 хипертоничара променило свој дипинг статус након годину дана. При томе су за време мерења били без терапије, док су између мерења лечени малим дозама антихипертензива (12). Једна новија студија је показала бољу репродуцидибилност поновљених мерења АМП код 75 нелечених хипертоничара (13). У овој студији чак 82 % пацијената није променило свој дипинг статус насупрот 12% који су из нон-дипер прешли у дипер након 4 недеље. Треба напоменути да је одређивање дипинг статуса много прецизније уколико физичку активност у току дана објективније и свеобухватно размотримо (14). Положај тела у току спавања, такође, може да утиче на вредност КП, а тиме и на дипинг статус. У зависности од тога да ли пацијенти леже на леђима или на страни добија се разлика од 12 до 14 mmHg у вредности КП (15).  
    Прецизно одређивање дипинг статуса није једноставно и при томе треба водити рачуна о више фактора. Мерења траба вршити у току пацијентове свакодневне активности (радни дан, пре него викенд), треба водити податке о трајању физичке активности, дужини сна и положају манжетне у току спавања. На овај начин се добијају подаци који су далеко репродуцибилнији чиме се повећава и њихов клинички значај.
    УЗРОЦИ
    Како до сада није дефинисан јасан узрок настанка хипертензије тако ни узрок нон-дипер феномена није јасно утврђен. Урађена су бројна истраживања и добијени одређени подаци, али сви они су и даље предмет полемика и захтевају додатне анализе. У сваком случају, за настанак нон-дипер феномена се везују брони фактори који у садејству или појединачно доводе до његове појаве.
    До нормалног пада крвног притска у току ноћи и дипер феномена долази због смањења „cardiac outputа“ као последице смањеног минутног волумена, а не због смањења системског васкуларног отпора. Системски васкуларни отпор током ноћи остаје исти или чак повишен у односу на дан . Овај ноћни пад „cardiac outputа“ је последица смањења срчане фреквенце, док ударни волумен остаје практично непромењен (16,17).  Подаци добијени из више студија које су поредиле дневне и ноћне вредности „cardiac outputа“ и системског васкуларног отпора нису униформни. Сматра се да нон-дипинг настаје због недовољног пада „cardiac outputа“ током ноћи, повећаног системског васкуларног отпора или комбинације ових фактора (17, 18). Налаз ове дискрепанце лежи у томе што су дневне варијације „cardiac outputа“ и системског васкуларног отпора умонгоме зависе од дневних активности и пложаја (7).
    Мировање и сан су два фактора која у нормалним условима доводе до ноћног пада КП. Лош квалитет сна или недовољна физичка активност у току дана могу бити одговорни за настанак нон-дипер феномена (19). Са друге стране, постоје подаци који оповргавају претходно тумачење. Тако пацијенти са добрим квалитетом сна и даље могу да имају нон-дипер феномен (7). Студије које су поредиле дневне вредности КП код дипера и нон-дипера су показале мале и никакве разлике у вредностима КП (18, 20). И на крају, нон-дипинг феномен се доводи у везу са бројним стањима и болестима које немају директан утицај на степен физичке активности или квалитет сна.
        У табели 1. су приказани узроци односна она патолошка стања која су повезана са нон-дипинг феноменом.

    1. Хормонски и метаболички фактори	2. Друге болести	3. Остала стања
    аутономни нервни систем	дијабетес мелитус/ метаболички синдром	пушење
    тиреоидни хормони	гојазност	старост (године)
    паратиреоидни хормони	хронична бубрежна инсуфицијенција
    фосфати	други узроци секундарне хипертензије
    други хормони	Sleep apnea синдром
    унос соли	бенигна хиперплазија простате
    хиперурикемија

    
    
    Табела 1. Узроци нон-дипинг статуса
    Аутономни нервни систем
    Бројни докази показују да повећана симпатичка нервна активност води у мањи пад крвног притиска током ноћи. Као механизам се наводи неравнотежа између симпатикуса и парасимпатикуса у корист овог првог и недовољно испољена парасимпатичка активност током ноћи. У студији Кохаре и сарадника је доказана значајно виша концентрација катехоламина у плазми код пацијената са нон-диппер феноменом у односу на диппер тип (21). Такође, нон-диппер пацијенте карактерише снижен ниво парасимпатичке активности (22). У једној другој студији је показано да главни механизам недовољног пада КП током ноћи лежи у поремећеном балансу између симпатикуса и парасимпатикуса код хипертоничара (23). Показано је да диппер тип има снижену симпатичку активност током ноћи, нон-дипер тип има релативно нижу симпатичку активност током дана, али и нижу парасимпатичку активност током ноћи (22). Поремећена активност аутономног нервног система може да има утицај на васкуларни тонус и срчану фреквенцу и за последицу развој нон-дипер феномена.
    
    
    Тироидни хормони
    Постоје бројни докази да TSH, fT3 и fT4 играју улогу у регулисању вредности КП и његовим дневним варијацијама. Тако су истраживања показала да је варијација серумских тироидних хормона у вези са поремећеном вазодилатацијом (24). Слободни Т3 (fТ3) је директни вазодилататор делујући на глатке мишићне ћелије (25). Слободни Т4 (f Т4) доводи до релаксације артериола попречнопругасте мускулатуре (26). Kanbay и сарадници су доказали повезаност између нижег нивоа fТ3 и ризика за развој нон-дипер феномена (27). Могуће објашњење нон-дипинг феномена код пацијената са болешћу штитасте жлезде се повезује са ендотелном дисфункцијом (28) и со сензитивном хипертензијом (29). Такође, тироидни хормони имају директан утицај на симпатикус (27, 29).
    
    
    Паратироидни хормони, фосфати и калцијум
    Истраживања су показала повезаност између варирања КП у току дана и поремећаја у метаболизму минерала и костију, укључујући васкуларне калцификације код пацијената са обољењем бубрега (30). Слично томе, пацијенти са нормалном бубрежном функцијом и примарним хиперпаратироидизмом имају већу учесталост нон-дипер феномена у поређењу са примарном хипертензијом (31). Канбеј и сарадници су у својој студији показали независну релацију између повишеног нивоа фосфата и паратироидног хормона (PTH) са једне стране и ризика за појаву нон-дипинг феномена код хипертоничара са гломеруларном филтрацијом GFR > 60 ml/min и нормалним метаболизмом минерала (32). Као могући механизам развоја нон-дипер феномена код пацијената са повишеним нивоом фосфата и паратироидног хормона наводи се активација система ренин- ангиотензин- алдостерон. У студији објављеној још 1997. године показан је директан ефекат PTH на секрецију ренина који би могао да допринесе патогенези хипертензије и васкуларној осетљивости на различите пресоре (33). Што се тиче витамина Д, студије су показале да он или његови метаболити утичу на срчану функцију преко система ренин- ангиотензин (34) или може да игра улогу као нова врста антихипертензива (35).
    
    
    Други хормони (катехоламини, кортизол, ренин, алдостерон, мелатонин)
    Катехоламини, кортизол, ренин и алдостерон су навише проучавани хормони који су довођени у везу са хипертензијом. Рађене су бројне студије које су доказале повезаност између ових хормона и дневних варијација КП. Изостанак или недовољан пад КП током ноћи су документовани код пацијената са Кушинговим синдромом (36, 37). Мелатонин, такође, има утицај на дневне варијације крвног притиска. Поремећај у лучењу мелатонина код пацијената са хипертензијом води развоју нон-дипонг феномена. Механизам којим мелатонин утиче на крвни притисак се објашњава његовим утицајем на тонус периферних артерија преко аутономног нервног система (38, 39). Пацијенти са хипопитуитаризмом (40) као и они са акромегалијом било да су нормотензивни или хипертензивни (41) имају већу преваленцу нон-дипинг феномена.
    
    
    Унос соли
    Већи унос натријума у току дана води развоју нон-дипинг феномена (42). Пацијенти са со сензитивном хипертензијом имају више вредности КП током ноћи. Након рестрикције соли у исхрани долази до враћања нон-дипер статуса у дипер (43). То је показала и студија спроведена међу црначким становништвом Вирџиније (44).
    
    
    Дијабетес мелитус
    Лоша гликорегулација, хиперинсулинемија, дијабетесна нефропатија и дијабетесна аутономна неуропатија (АН) спадају у факторе који имају велики утицај у развоју нон-дипинг феномена који се као такав често среће у дијабетесу. У студији Spalloneа и сарадника описан је значајан изостанак пада обе компоненте КП током ноћи код пацијената лечених од дијабетеса типа 2 са неуропатијом (45). У типу 1 дијабетеса АН је повезана са мањим падом КП током ноћи и повећаним излучивањем албумина преко урина без обзира на вредност систолног КП. До сличног закључка је дошла и студија Lurbeа и сарадника која је код типа 1 дијабетеса показала да развој микроалбуминурије иде са повећањем систолног КП током ноћи (46). У једној другој студији патогенетска улога АН у развоју дијабетесне нефропатије је објашњена кроз промене у гломеруларној функцији у току ноћи и бубрежној осетљивости на хемодинамске ефекте вишег или високог КП (47).  АН утиче на мањи пад КП током ноћи преко смањења вагалног тонуса и повећања cardiac outputа током сна (45). Код стања инсулинске резистенције хиперинсулинемија доводи до хипертензије преко ретенције натријума и индукције пролиферације глатких мишићних ћелија у крвним судовима (48).
    
    
    Метаболички синдром и гојазност
    Доказана је значајно чешћа учесталост нон-дипинг феномена код пацијената са метаболичким синдромом (МС) која се објашњава последичним променама у структури и функцији артериола (49). Иначе, и метаболички синдром и нон-дипер феномен деле заједничке етиопатогенетске факторе као што је инсулинска резистенција (50,51). Као што је већ поменуто, хиперинсулинемија је повезана са ретенцијом натријума и променама у функцији и структури артрија (48,52). Иако је већина студија доказала повезаност између МС и нон-дипер феномена, постоје и оне које то нису успеле (53,54). Тако је студији Cuspidiја и сарадника није доказана разлика између две групе испитаника по питању испољавања нон-дипинг феномена. Једна група била са МС, док друга није имала МС. У студију су били укључени само млађи испитаници и они средње животне доби са хипертензијом првог и другог степена и то без компликација (54). Насупрот томе, Tartan и сарадници су у својој студији показали статистички значајну разлику између две групе испитаника са и без МС у смислу појаве нон-дипинг феномена код прев групе (49).
    Повезаност гојазности и артеријске хипертензије је одавно уочена и доказана у бројним истраживањима (55,56). Патогенетски механизам који доводи до појаве хипертензије се објашњава повећаним cardiac outputом и запремином крви код гојазних као и повећаним надражајем симпатикуса са вишим нивоом серумских катехоламина (57,58). Хипеактивност симпатикуса је поуздан механизам за развој хипертензије и ненормалне дневно-ноћне разлике у КП код гојазних (59, 60). У студији на експерименталном  анималном моделу испитивана је повезаност гојазности са дневно-ноћним варијацијама КП и анализиране су бројни хемодинамски и неурохуморални ефекти. Ради се о студији са зечевима код којих је хипертензија индукована гојазношћу, а који су храњени висококалоричном храном - high-fat diet (HFD). Добијени подаци су слични онима добијеним испитивањем хумане популације, а то су развој хипертензије, повећана срчана фреквенца и cardiac output, виши нивои плазматских инслина и ренина, хипертрофија миокарда, дијастолна дисфункција, повећана гломелурална филтрација и ретенција соли. Студија је показала да се нормалан дипинг феномен брзо губи са уносом  HFD. Такође  је закључено ја је утицај HFD на срчану фрекевнцу значајан у поређењу са дневно-ноћним варијацијама КП. Добијени резултати указују на то да HFD води супресији парасимпатичке активности у току ноћи (61). За сада није утврђен јасан механизам који објашњава утицај гојазности на аутономсни нервни систем. Зна се да гојазност води ка хиперинсулинемији, а сама хиперинслинемија има утицај на активацју симпатикуса као што је већ поменуто. У сваком случају, иако је доказана повезаност гојазности и исхране типа HFD остаје нејасан механизам којим они доводе до развоја нон-дипинг феномена. нека будућа студија која би обухватила и испитанике који су изгубили на телесној тежини би могла да да неке одговоре.
    
    
    Хронична бубрежна инсуфицијенција (ХБИ)
    Преваленца нон-дипинг феномена је виша код болесника са ХБИ и она расте са погоршањем бубрежне функције (62). Исто тако, ненормалане циркадијарне варијације КП су додатни ризик за погоршање бубрежне функције код пацијената са постојећом ХБИ (63). Када говоримо о пацијентима са терминалним стадијумом болести (хемодијализа, перитонеална дијализа) преваленца нон-дипинга је висока и креће се око 78-82 % (62). Поређењем две групе пацијената на хемодијализи, они означени као нон-дипер имају већу инциденцу коронарне болести, цереброваскуларних догађаја и кардиоваскуларних смрти у односу на пацијенте са дипер типом КП (64). Као механизми који имају улогу у развоју нон-дипинг феномена у ХБИ се наводе смањена васкуларна комплијанса, аутономна дисфункција, латентна хиперхидрација, ноћна хипоксемија, поремећаји сна и употреба лекова као што су стероиди и циклоспорин А код пацијената са трансплатацијом бубрега (62,63,64, 65). Код пацијената са унилатералном нефректомијом нон-дипинг је схваћен пре као последица губитка бубрежне функције него као њен узрок (66).
    
    
    Секундарна хипертензија
    Варијације у циркадијарним вредностима КП код секундарне хипертензија су последица више механизама као што су активација симпатикуса (феохромоцитом, хипералдостеронизам, хипертиреоидизам и sleep apnea), ретенција течности и повећање периферног васкуларног отпора (67,68,69). Иако моноги докази говоре у прилог повезаности нон-дипинг феномена и секундарне хипертензије постоје и одређена спорења. Ceruti и сар. су у својој студији анализирали дипинг статус код пацијената са примарном хипертензијом и оних са секундарном хипертензијом адреналног порекла. Добијени су различити резултати. Тако је 51.5 % код примарног алдостеронизма имало нон-дипинг феномен, 43.2 % код феохромоцитома, 42.2 код инциденталома и 34.2 % код примарне хипертензија (70). У једној другој студији, која је обухватила релативно мали број испитаника, акценат је стављен активност симпатичког нервног система у одређивању дневно-ноћних варијација КП. У болестима као што су феохромоцитом или хипертиреоза утицајем на симпатичку активност се утиче и на варијације у КП док систем ренин-алдостерон нема главни утицај на варијације КП (71). Студија од 22 пацијента је показала да нема значајне разлике у варијацијама КП између пацијената са примарним хипералдостеронизмом и примарном хипертензијом са сличним демографским карактеристикама (72). Zelinka и сар. су у својој студији показали да хируршки третман код феохромоцитома доводи до поправљања циркадијарног ритма КП (73).
    
    
    Sleep apnea синдром (САС)
    САС се карактерише повећаном симпатичком активноћу, смањеном активношћу ендогених вазодилататорних механизама као и повећаним ослобађањем вазоконстриктора. Сви ови поремећаји могу да буду одговорни за развој нон-дипинг феномена. Синдром је релативно често обољење које је манифестује епизодама престанка дисања током сна што за последицу има хипоксемију, хиперкапнију и поремећај сна. САС је повезан са хипертензијом (74), срчаном инсуфицијенцијом (75), миокардном исхемијом (76) и инфарктом миокарда (77), можданим ударом (78) и васкуларним компликацијама (79). Schulz и сар. су показали снижен ниво вазодилататора азот моноксида у САС (80). Студија која је пратила срчану фреквенцу, КП и активност симпатикуса је показала да су поменути параметри поремећени (виши) код пацијената са САС и у одсуству хипертензије или срчане инсуфицијенције. Такође је показано да у дужем преиоду (годину дана) третман са позитивним притиском ваздуха доводи до смањења симпатичке активности и вредности КП током ноћи (81). И неке друге студије су показале позитиван ефекат третмана позитивним притиском ваздуха на висину ноћних вредности КП (82,83).
    
    
    Бенигна хиперплазија простате (БХП)
    БХП је означена као један од узрока за настанак нон-дипинг феномена због саме природе болести. Појава ноктурије доводи до поремећаја сна. Због честих устајања и проблема са поновним заспивањем може доћи и до поремећаја у циркадијарној варијацији КП. Turgut и сар. су показали повезаност БХП и нон-дипинг феномена (84). За сада није познато да ли су пацијенти са нон-дипер типом хипертензије због БХП и ноктурије у исток кардиоваскуларном ризику као и нон-дипер без БХП и ноктурије. Исто тако, нека будућа истраживања би требала да покажу да ли лечење БХП има утицај на дипинг статус хипертензије.
    
    
    Хиперурикемија  
    Повишен ниво мокраћне киселине у серуму је повезан са већим ризиком за појаву хипертензије (85,86). За сада нису познати патогенетски механизми који до тога доводе као ни то којим механизмом хиперурикемија доводи до појаве нон-дипинга. Као могући одговор се наводи да третман хиперурикемије може да превенира развој бубрежне инсуфицијенције, а самим тим и хипертензије и нон-дипинга (87). На овом пољу су неопходна нова истраживања и дуже праћење пацијената у процени бенефита лечења хиперурикемије на појаву ХБИ и хипертензије.
    
    
    Пушење
    Пушење је значајан фактор ризика за развој атеросклерозе. У студији Morillo и сар. код пушача су забележене више просечне вредности систолног и дијастолног КП у току дана у односу на непушаче без обзира на узимање антихипертензивне терапије, али нису нађене значајније разлике у вредностима КП мереног ноћу (88).
    
    
    Старост (године)
    Добро је позната чињеница да вредности КП расту са старошћу. Код старијих је и пад КП током ноћи мањи па је и појава нон-дипинг феномена чешћа (89,90). Као разлози се наводе несаница која је чешћа у старијој животној доби, повећана симпатичка активност (91), смањена осетљивост барорецепторног рефлекса (92).
    
    
    ПОСЛЕДИЦЕ
    
    
    Клинички значај одређивања дипинг статуса лежи у чињеници да су бројна истраживања доказала повезаност између нон-дипинг феномена и степена оштећења циљних органа. Овим је нон-дипинг статус означен као значајан фактор ризика за развој кардиоваскуларних компликација код хипертензије (93,94,95). Хипертрофија леве коморе, микроалбуминурија, атеросклеротске промене каротидних артерија, развој бубрежне инсуфицијенције као и цереброваскуларне болести имају значајну већу преваленцу код нон-дипер у односу на дипер статус (2а,3,65,96,97,98,99).
    За сада не постоје посебне препоруке за лечење пацијената базиране на дипинг статусу. Постоје мали број истраживања у погледу употребе посебних група лекова (нпр. диуретици), промене времена њихове администрације или дијететског режима у циљу превођења из нон-дипинг у дипинг статус (100,101). Са друге стране, остаје да се потврди да ли фармаколошко мењање дипинг статуса има и позитиван ефекат на кардиоваскуларни исход. Као општа препорука стоји да индивидуализација у терапијском приступу сваком пацијенту на основу резултата АМП мерења и дипинг статуса води оптимизацији у контроли хипертензије и смањењу ризика.